一、常见问题

（一）研发的指导思想存在误区

1.未充分认识到研发与注册在保证药品质量中的重要作用。

2.只重数量，不重质量,重复申报现象仍很严重

3.钻政策与技术要求的空子或尽量按照最低标准进行研发与申报，申报资料的质量较差。

4.申报资料缺乏可追溯性，导致技术审评结论不可靠。

（二）对指导原则的误解与误用

5.不重视指导原则的学习与执行

如，我国在2005年3月18日以“国食药监注【2005】106号通知”发布了“化学药物杂质研究的技术指导原则” 。该指导原则提出了“鉴定限度”的概念，并明确要求对超出鉴定限度的杂质应做一系列进一步的研究（如鉴定结构、分析其安全性等）。但大多数申报资料均未按此要求执行。

6.对指导原则的作用认识有误

将指导原则作为所有研究的SOP，以为只要照此做研发就一定能保证药品的质量，进而使注册获得通过。

指导原则仅是一个原则性的要求，其中的方法并非适用于所有情况。并非所有的研究（尤其是开创性的研究）都有现成的指导原则作参考。

7.生搬硬套指导原则

如“化学药物杂质研究的技术指导原则”在分析方法的验证中要求进行强制降解试验，大多数企业所提交的申报资料未达到该实验的真正目的。

ICHQ1A中明确指出“原料药的强制降解试验有助于确定可能的降解产物，而这些降解产物又可帮助了解降解途径和分子内在的稳定性，并论证使用的分析方法是否能反映产品的稳定性。强制降解试验的种类取决于原料药的性质及其制剂的类型。”

由此可见，强制降解试验是杂质分析方法验证的基础，只有了解了所申报原料药的降解途径、条件、程度和降解产物，才能验证所采用的杂质分析方法是否能真正有效地检出相应的降解产物。

因此，在设计强制降解试验的方案时，应通过所设计的一系列破坏性试验，充分了解该原料药会在何种条件下、以何种降解途径、多大程度上降解为何种降解产物，进而为杂质分析方法的选择与验证、制剂处方与工艺的选择、包装与储存条件的确定提供充分的依据。

（三）被仿对象的选择不当

因历史的原因，并非所有的拥有国家标准的已上市药品均还能符合现行的技术标准，对这些药品的仿制应极其慎重。如多组分的生化药注射剂等。

如被仿产品的安全、有效性没有充分的依据，或质量不可控，则仿制药做得再好，也不能保证其成为安全、有效、质量可控的仿制药。

（四）对处方工艺的研究不到位

原料药制备用的起始原料选择不合理、质控不完全。

处方工艺研究不够全面与深入，未对影响药品质量的各因素进行系统的研究，工艺缺乏稳健性（可重复、耐用）。

未针对拟定的商业化生产线进行放大研究，处方工艺缺乏大生产的可行性。包材的选择不当，或未进行包材相容性研究。

（五）质量一致性的对比与质控不完善

分析方法存在较多的不足：选择依据不充分、未与药典收载方法进行对比、杂质谱分析不全面、未采用杂质对照品进行规范的验证。

仿制原料药未与原研的原料药或原研的制剂进行杂质谱的对比，特定杂质的限度无依据。未对超出鉴定限度的杂质进行深入研究与控制。未与现行版的国内外药典进行比较，标准较低。分析样品无代表性。

二、新的技术要求解读

（一）细化了部分制剂研发的要求

1）更加强调原研药：详细提供包括原研药的质量概况在内的相关研究资料或文献资料来论证本品的剂型、处方组成、生产工艺、包装材料选择和确定的合理性。

2）如为手性药物，详细提供光学纯度和构型稳定性的研究控制情况。

3）说明原研药所使用的内包材，并说明本品的内包材是否与原研药一致，如不一致，应提供充分的试验与文献依据。

4）详细提供本品与内包材相容性研究的资料。相容性研究可以参考国内外相关指导原则进行。如未进行包材相容性研究，应说明理由，并提供充分的文献依据

（二）重点对生产信息部分进行了完善

1）首先从整体上要求生产信息部分的资料应能充分证明生产商在拟定的生产线上采用拟定的生产工艺能稳定地生产出合格的药品。

2）要求以目前生产的最大批量为例进行详细的工艺描述，详略程度应能使本专业的技术人员根据申报的生产工艺可以完整地重复生产过程，并制得符合标准的产品。

3）列表提供本品实际生产线的主要生产设备的相关信息，如型号、材质、操作原理、正常的批量范围、生产厂、用于的反应步骤等，并说明与现有最大的生产批量的匹配性。如现有最大的生产批量所用主要生产设备与实际生产线的不一致，应提供相应的放大研究的试验和文献依据，以证明在实际生产线上能按照空白的批生产记录上的工艺稳定地生产出合格的药品。

4）如拟定的大生产批量范围超出了目前生产的最大批量，应提供充分的放大研究的依据。

5）提供起始原料的选择依据，对终产品质量有明显影响的关键步骤均应纳入本品的生产工艺中。应根据从源头开始全程控制药品质量的要求，选择合适的起始原料，起始原料的选择应符合ICH Q11及欧盟的相关技术要求。

6）对外购的起始原料提出了具体的资料要求（工艺、杂质分析与控制、分析方法验证、供应商审计等），以保证其质量。

7）明确反应副产物和副反应产物的产生及控制方法、限度、数批样品的检测结果与图谱。

8）应提供空白的批生产记录样稿。该样稿应是针对本品的实际生产线按照申报的工艺进行的操作规程，应与今后正常生产本品的SOP保持一致。

9）验证方案、验证报告、批生产纪录等应有编号及版本号，且应由合适人员（例如QA、QC、质量及生产负责人等）共同签署。

10）应提供详细的工艺研究资料（包括实验数据及图谱），说明在开发阶段对哪些工艺步骤以何质量指标进行了工艺条件的优选与放大研究。该资料应能充分证明申报的工艺有充足的研究与放大的数据支持，保证现有的申报工艺的规模、物料控制、操作流程及主要设备均已基本与大生产一致，已生产的批数与各批产品的质量均能反映出工艺具备一定的重现性，进而证明该申报工艺的合理性与大生产的可行性。

11）提供临床试验批次样品的批生产记录和自检报告的复印件。

从以上资料中的主要变化可以看出：新的技术要求是立足于实际的生产线与生产工艺，以充分保证大生产工艺的合理性与可行性。有效避免了原技术要求不够全面与具体的弊病。

（三）明确了杂质谱分析的具体要求

1）结合起始原料可能引入的杂质、原料药的制备工艺（中间体、副产物）、结构特点与降解途径等，对可能存在的杂质（包括工艺杂质与降解产物）进行全面的分析和研究，分析杂质的来源和类别（一般毒性杂质或者是特殊毒性杂质等），说明杂质的去向，如何控制。

2）应提供对本品的降解途径与降解产物进行系统研究的详细的试验资料和充分的文献资料，明确本品可能的降解途径与降解产物。

3）结合起始原料和本品的制备工艺，详细提供对原料药可能存在的基因毒性杂质所进行的分析、研究和控制的资料，并参考ICH M7指导原则的要求，制定合理的控制策略，必要时订入本品的质量标准中。

（四）质量控制方面进行了细化

1）提出了总体要求：应提供充分的试验资料与文献资料，证明仿制药的质量与已上市原研发厂产品的质量是一致的，仿制品的货架期标准是合理可行的，且不低于现行的技术指导原则与各国药典的要求。

2）要求将仿制药的标准与其他药典标准（如，CP、BP、USP等）进行比较。

3）提供质量标准中各项目的具体检测方法、筛选优化的过程及相关的数据图谱。列表与其他现行版药典收载的主要项目的方法进行比较。如所用方法与药典不同，应提供详细的不同分析方法比较研究的数据与图谱等，以充分证明所用方法的合理性与可行性。

4）在分析方法的验证资料中要求提供各验证项目的可接受标准。

5）有关物质分析方法的验证应采用拟控制的杂质的对照品与供试品进行验证，以充分证明该分析方法确实能有效地检出相应的杂质。

6）提供充分的依据（包括是否符合我国与ICH颁布的指导原则、各国现行版药典的要求、与原研药质量对比研究的结果等），证明质量标准制定的合理性。说明各项目设定的考虑，总结分析各检查方法选择以及限度确定的依据。

7）提供三批本品与多批已上市原研药的质量对比研究的资料及结果，以充分证明仿制品的质量与已上市原研发厂产品的质量是一致的。

8）提供详细的降解途径与降解产物研究资料与图谱。应在对原料药的降解途径与降解产物有充分了解的基础上，进行系统的降解途径与降解产物研究，明确说明制剂的降解途径与降解产物。这是制剂杂质研究与控制的基础，也是目前国内研发的薄弱环节。

9）提供三批本品与多批已上市原研药的杂质谱对比研究的数据。

10）对超出鉴定限度的杂质，均应按照国内外相关指导原则的要求作进一步的研究（包括该杂质的结构确证研究、安全性研究等)，并结合与原研药杂质谱对比研究的结果及现行版国内外药典收载的同品种对该特定杂质的限度要求，在质量标准的有关物质项下作为特定杂质单独制定合理的限度。详细提供以上研究的资料与图谱等。

新要求强调了与原研药的对比、引入了鉴定限度、分析方法的比较与规范验证、各国现行版药典的对比等，质量研究与控制更为全面、严格。

（五）稳定性考察

1）提交申报资料时至少需包括三批中试规模及以上批次样品的6个月的加速试验和12个月的长期试验数据，样品的有效期和贮存条件将根据长期稳定性研究的情况最终确定。

2）明确了中试规模的生产设备的操作原理与材质、原辅材料的质控要求、处方工艺及流程等均应与商业化生产一致，且批量至少为商业化生产规模的十分之一。

3）如所用分析方法和质量标准不同，或质量标准中未包括该项目，应说明原因并提供详细的分析方法及其验证资料，以证明该分析方法的可行性。

4）明确要求与原研药及药典收载的同品种的要求进行比较，仿制药的稳定性不得更差。(也就是不能通过改变贮藏条件来保证产品的质量)

5）应提供考察用样品的全检报告复印件、加速与长期留样时样品放置的具体地点及恒温柜编号、各时间点质量考察用样品的具体数量等。为数据核查提供方便。